Teknik Optimasi Dalam Proses Pembuatan Sediaan Farmasi

NuryantiLaboratorium Farmasetika

FKIK Unsoed

Formulasi

• Adalah suatu proses utk mhasilkan suatu sediaan farmasi

• Formulasi terdiri dr:– Formula– Metode– Proses– Peralatan– Pengemasan

Formula

• Formula komposisi sediaan farmasi yang tdr dr:– Zat aktif– Eksipien

• Eksipien:– Digunakan sesuai dgn kebutuhan & pd konsentrasi yg

sudah ditetapkan– Aspek yg perlu dipertimbangkan dlm pemilihan

eksipien: • Stabilitas fisika & kimia, ketersediaan hayati, kemudahan

dlm proses produksi, harga dll

Optimasi

• Adl suatu pendekatan empiris yg dpt digunakan utk mperkirakan jawaban yg tepat sbg suatu fungsi dari variabel-variabel yg sedang dikaji sesuai dgn respon-respon yg dihasilkan dari rancangan percobaan yg dilakukan.

• Adl teknik yg menggunakan suatu range faktor-faktor utk formula & prosesnya

• Masalah yg sering ditemui dlm proses optimasi adlh:– Mcari keseimbangan di antara persyaratan yg bertentangan– Kemungkinan adanya interaksi kompleks antara eksipien yg

mpengaruhi persyaratan yg diinginkan

Metode Optimasi

1. Trial & Error (Coba-coba)

2. Optimasi sistematika. Model pendekatan independenb. Model pendekatan dependen

1. Trial & Error (Coba-coba)

• Merupakan cara klasik atau tradisional utk mendapatkan komposisi formula yg optimum

• Kreativitas formulator sgt penting, memerlukan intuisi, keberuntungan, pengulangan & reoptimasi

• Kelemahan:– Proses bjln lambat shg memerlukan byk waktu– Mahal & sering gagal– Tidak memungkinkan mencari nilai optimum

sebenarnya

2. Optimasi sistematika. independen• Hsl percobaan sebelumnya

digunakan utk menetapkan/mencari kondisi percobaan berikutnya dlm upaya mdptkan hasil/respon yg optimal

• Kelemahan: – Banyaknya percobaan yg hrs

dilakukan utk mcapai hsl yg optimal tdk diketahui sebelumnya

– Sebagian dr respon tdk terinvestigasi shg kemungkinan diperoleh respon sub optimal

– Stabilitas optimum thd variasi2 kecil sebuah parameter respon tdk tdeteksi

• Prosedur:– Lakukan studi semua pd suatu

kondisi– Ulangi dgn mengubah kondisi

satu faktor– Lanjutkan dgn use semua

faktor pd kondisi yg baru lalu ubah salah satu faktor dgn kondisi kedua

• Lambat, mahal dan perlu banyak uji secara bertahap

• Tidak dpt menganalisis interaksi antara satu faktor dgn faktor lain

2. Optimasi sistematik• b. dependen• Sebuah variabel tergantung

(respon), pd sebuah parameter formulasi yg dpt digambarkan sbg fungsi dr komposisi campuran dgn model matematika

• Respon diukur bdasarkan kombinasi komposisi yg digunakan

• Jumlah percobaan yg akan dilakukan dpt diprediksi sebelumnya

• Pendekatan berbasis statistik • Metodelogi utk mcapai ilmu

pengetahuan utk keperluan prediksi utk suatu stm kompleks, proses multi variabel dgn sesedikit mungkin uji/trial

• Ada 3 hal penting:– Desain percobaan– Model matematika– Metode utk mdptkan hsl yg

optimal

1. Desain eksperimen

Musa & Nasution, 1989

• Merupakan rangkaian kegiatan berupa pemikiran & tindakan yg dipersiapkan secara kritis & seksama mengenai bbagai aspek yg dipertimbangkan & sedapat mungkin diupayakan kelak dlm pnyelenggaraan suatu eksperimen dlm rangka menemukan pengetahuan baru

Sujana, 1995

• Merupakan langkah-langkah lengkap yg perlu diambil jauh sebelum eksperimen dilakukan agar data yg semestinya dperlukan dperoleh shg akan mbawa kpd analisis obyektif & kesimpulan yg blaku utk pmasalahan yg sedang dbahas.

Desain & Analisis Eksperimen

Analisis

• Suatu tindakan/usaha utk menarik kesimpulan dari data hasil eksperimen

Desain & Analisis Eksperimen

• Perancangan percobaan disertai pembahasan analisis statistika yg akan digunakan

Tujuan Desain eksperimen

Untuk memperoleh /mengumpulkan informasi yg sebanyak-banyaknya yg dperlukan & bguna dlm melakukan penyelidikan persoalan yg akan dibahas

Sifat desain yang baik

Efektif

• Kemampuan dlm mcapai tujuan, sasaran & kegunaan yg dgariskan

Terkelola

• Bkenaan dgn kenyataan adanya bbagai keterbatasan/kendala yg tdpt dlm pelaksanaan percobaan maupun analisis data

Efisien

• Bkenaan dgn dana, sumberdaya & waktu

Dapat dipantau, dikendalikan & dievaluasi

Prinsip dasar desain eksperimen

Pengulangan (reflication)

Pengacakan (randomization)

Pengendalian Lokal (local control)

1. Pengulangan

Adl mlakukan suatu plakuan thd lebih dr satu unit eksperimen

• Mberikan taksiran kkeliruan eksperimen yg dpt dpakai utk penetapan taraf signifikansi dr pbedaan2 yg diamati• Dpt mhslkan taksiran yg lebih akurat utk kekliruan eksperimen• Mmungkinkan utk mperoleh taksiran yg lebih baik mngenai efek rata2 suatu faktor

Fungsi pengulangan:

2. Pengacakan

Unit eksp yg akan dkenai plakuan hrs dpilih secara acak/sebaliknya

• Mhindari adanya kekeliruan sistematik• Mmenuhi asumsi independen antar pengamatan (kekeliruan) pd suatu analisis statistika• Mhindari bias

Fungsinya:

3. Kontrol lokal

Penyeimbangan

• Usah utk mperoleh unit eksp , usaha pengelompokan, pblokan & penggunaan perlakuan thd unit2 eksp sedemikian rupa shg dhasilkan suatu konfigurasi/formasi yg seimbang pengelompokan (pemblokan)

penggolongan (pelapisan)

• Pengalokasian unit2 eskp ke dlm satu golongan sedemikian shg unit2 eksp secara relatif bsifat homogen

Pengelompokan (pblokan)

• Penempatan sekumpulan unit eksp yg homogen ke dlm kelompok2 perlakuan

Langkah-langkah mendesain suatu eksperimen

1. Mengenal & menyatakan masalah2. Memilih faktor-faktor, taraf & rentangannya3. Menentukan variabel respon4. Memilih desain eksperimen5. Menyelenggarakan eksperimen6. Analsis data statistik7. Menyimpulkan & mrekomendasi

Model matematika

Ald pengukuran respon yg dihubungakan dgn model matematika yg cocok utk masing2 desain

• Linier model• Quadratic model• Special cubic

Ada 3 model:

Persamaan matematika

• Linear model: Y=β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)

• Quadratic model: Y=β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β12(X1)(X2)+β13(X1)(X3)+β23(X2)(X3)

• Special cubic:Y=β1(X1)+β2(X2)+β3(X3)+β12(X1)(X2)+β13(X1)(X3)+β23(X2)(X3)+β123(X1)(X2)(X3)

– Keterangan: • X1, X2, X3 = fraksi campuran komponen

• β1, β2, β3=koefisien regresi (dihitung berdasarkan respon percobaan)

Simplex Lattice Design (SLD)

• cara optimasi formula pada berbagai perbedaan jumlah komposisi bahan.

• Jumlah total nilai fraksi masing-masing komponen adalah satu.

• Pengukuran respon dapat dihubungkan dengan model matematika yang cocok untuk masing-masing disain

• Dalam optimasi model simplex lattice design, jumlah sesungguhnya suatu komponen dalam campuran, diterjemahkan sebagai proporsi yang merupakan bilangan nol atau positif dan tidak boleh berupa bilangan negatif.

• Jumlah seluruh proporsi dari semua komponen adalah 1. Jika X1,X2,....., Xq adalah proporsi komponen 1, 2,....,q, maka 0 < Xi<1

• Jika terdapat 3 komponen (q = 3) yaitu A, B dan C maka digambarkan dalam bentuk dia dimensi berupa segitiga samasisi (model special cubic) dengan 3 sudut.

• Pada masig-masing sudut segitiga sama sisi menunjukkan komponen tunggal dengan nilai proporsi = 1. Hal yang perlu diperhatikan adalah ketiga sisi segitiga harus mempunyai skala yang sama

Piranti lunak Design Expert

• Desain dan interpretasi multi faktor eksperimen kombinasi proporsi dengan metode simplex lattice design (SLD) dapat menggunakan bantuan piranti lunak Design Expert.

• Design Expert memiliki kelebihan yaitu:– 1) dapat digunakan untukkedua variabel proses dan

variabel campuran, – 2) menghasilkan desain optimal untuk desain standar

yang tidak applicable, dan – 3) dapat meningkatkan desain yang sudah ada

Rancangan formula patch transdermal losartan

• Formula umum untuk tiap patch (Prabhakaradkk., 2010):Losartan potassium 300 mgHPMC 200 mgEudragit RL100 100 mg

Propilen glikol (0,5 – 1,4 mL)Asam oleat (0,1 – 1 mL)Isopropil alkohol (0,1 – 1 mL)Aqua 5 mLEtanol 96% ad 10 mL

• Volume total larutan tiap patch losartan yang dibuat 10 mL dan masing-masing formula dibuat sebanyak 3 replikasi.

Desain percobaan

Contour plot LOD patch trandermal losartan

Super imposed contour plot patch trandermal losartan